佐生城の築城年代は定かではないが､城主は佐々木六角氏の重臣で旧八日市市中羽田町に居館を構えていた後藤氏とされる。城跡に建てられた石碑に「後藤但馬守城址」とあり､戦国時代は但馬守が城主であった。
後藤氏は､進藤氏とともに｢佐々木の双藤」と呼ばれた重臣であったが､六角氏の家督を継ぎ日が浅い義治(義弼)への後藤賢豊による諫言に対し反発した義治は､永禄6年(1563)観音寺城内で賢豊と嫡男･又三郎を誅殺した。これに対し六角家臣団は観音寺城内の屋敷を焼き払い､六角氏を離反する観音寺騒動へと発展した。この騒動により六角氏は勢力を大きく減退させ､永禄11年(1568)の織田信長による近江侵攻に抗することができず没落した。